缬沙坦（Valsartan）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载Valsartan专论，共控制3个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）2个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）1个。杂质控制采用手性HPLC控制对映异构体杂质，反相HPLC控制其他有关物质，同时增加了亚硝胺杂质的限量检查。

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杂质A

• 官方名称：Valsartan EP Impurity A
• 化学名：(2R)-3-methyl-2-[pentanoyl[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]amino]butanoic acid
• CAS：137862-87-4
• SMILES：[H]C@(C(C)C)N(CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1)C(=O)CCCC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-10571

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杂质B

• 官方名称：Valsartan EP Impurity B
• 化学名：benzyl (2S)-3-methyl-2-[pentanoyl[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]amino]butanoate
• CAS：137863-20-8
• SMILES：[H]C@@(C(C)C)N(CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1)C(=O)CCCC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10572

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杂质C

• 官方名称：Valsartan EP Impurity C
• 化学名：(2S)-2-[butanoyl[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]amino]-3-methylbutanoic acid
• CAS：952652-79-8
• SMILES：[H]C@@(C(C)C)N(CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1)C(=O)CCC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-10573

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Valsartan专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 3 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.3 per cent)

缬沙坦的杂质控制存在两大技术难点，一是手性杂质A与主成分仅差空间构型，结构相似度极高，普通反相色谱无法实现分离，EP专论采用纤维素衍生物硅胶手性柱实现分离，要求分离度不低于2.0，对色谱柱的手性选择性和柱寿命均提出较高要求。二是指定杂质C与主成分结构仅相差一个亚甲基，极性和保留行为极为接近，EP专论采用短柱（125mm×3.0mm）C18柱，通过降低流速至0.4mL/min实现分离，要求分离度不低于3.0，对系统适用性要求较高。此外，亚硝胺杂质NDMA、NDEA属于基因毒性杂质，限量极低，常规HPLC-UV方法灵敏度不足，推荐采用LC-MS/MS方法检测以满足定量要求（推断）。

从NMPA审评视角来看，缬沙坦作为国内常用降压仿制药，一致性评价和新仿制药注册申报中，杂质控制的核心核查点为亚硝胺类基因毒性杂质和手性杂质。亚硝胺杂质属于明确的 probable human carcinogen，国内审评严格遵循ICH Q3A和《化学药品杂质研究技术指导原则》要求，要求企业必须从工艺源头控制亚硝胺产生，建立符合灵敏度要求的检测方法，严格符合EP规定的限量要求；EMA在此基础上管控力度更严，曾多次因亚硝胺超标暂停相关企业的CEP证书并启动全欧召回，要求企业提交完整的工艺改进验证资料。对于手性杂质A，由于EP已经明确限量为1.0%，国内注册申报中须按EP方法完成方法学验证，采用CRS定位峰，确保分离度符合要求，不得随意放宽限量。对于其他可检出杂质B，无需强制鉴定，但实际生产中若持续检出超过0.10%，则须按ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。

杂质对照品的来源直接影响方法学验证的合规性。对于有EP官方CRS的杂质A和杂质C，可通过EDQM获取官方对照品，是方法学建立和验证的首选。对于无EP官方CRS的杂质B，EP未提供官方对照品，企业需自行解决对照品来源，其纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于其他可检出杂质，按EP规则无需强制鉴定，但若实际检出超过鉴定阈值，需按ICH Q3A要求评估是否需要进行结构确证并制备相应对照品。如需获取Valsartan EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从注册申报对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Valsartan EP全套杂质对照品，所有产品符合ISO 17034双认证（CNAS + ANAB）要求，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报，满足不同申报场景的合规需求。