乌帕替尼 Upadacitinib 做 ADME 研究，代谢产物有哪些？

一、Upadacitinib代谢概述

Upadacitinib（乌帕替尼，商品名Rinvoq）是AbbVie开发的选择性JAK1抑制剂，用于类风湿关节炎等自身免疫病。其ADME特征已在FDA标签和相关文献中有详细记录：约70%经CYP3A4代谢，约6%经CYP2D6代谢；原型药及代谢产物主要经粪便排泄（约38%），尿液中原型药约24%。

二、主要代谢产物

代谢产物 代谢路径 在循环中的比例 是否需要独立评估 M23（羟甲基衍生物） CYP3A4催化的N-去甲基化/氧化 血浆中最主要代谢产物，约为母药的34% 是，需独立药理和安全性评估 M13（N-去甲基物） CYP3A4 N-脱烷基化 次要循环代谢产物 通常无需独立评估 M9（羟化物） CYP3A4环羟化 少量，稳定性较低 视暴露量决定 M4（葡萄糖醛酸苷） UGT结合代谢产物 尿液中可检出 通常无药理活性 氧化开环产物 CYP3A4氧化后吡咯烷开环 少量 结构特殊，需确认 三、ADME研究方法设计要点

• 放射性标记研究：使用14C标记Upadacitinib进行人体质量平衡研究，是获取完整代谢产物谱的标准方法
• 非放射性ADME（HRMS法）：使用高分辨质谱（如Orbitrap）全扫描，结合代谢软件（如MetaSite）推测代谢路径
• 代谢产物安全性评估（MIST）：依据FDA MIST指南，人体血浆中占AUC>10%的代谢产物需评估安全性，M23符合此要求
• 体外代谢研究：人肝微粒体（HLM）和重组CYP酶体系，可在动物ADME研究前低成本预测主要代谢路径
• 跨种属比较：需确认大鼠/猴ADME研究中代谢产物谱与人体的种属相关性，以支持毒理研究的合理性

四、代谢产物对照品配置建议

ADME研究所需代谢产物对照品通常是非商业化化合物，需要专业合成。M23是优先级最高的品种，因其在循环中的暴露量使其满足MIST评估阈值。

CATO（广州佳途科技）提供代谢产物对照品定制合成及表征服务，可基于已知代谢产物结构或客户提供的代谢物鉴定数据进行合成；产品经HPLC+NMR+MS三重表征，纯度≥95%，持有ISO 17034 CNAS + ANAB全球独家双体系认证，出具COA满足MIST指南和FDA新药申报要求；现货产品16:00前下单当日发货，定制产品4~6周交付。

五、这些代谢杂质的对照品从哪里买？

Upadacitinib代谢产物对照品属于高度专业化品种，商业化供应极为有限。M23作为最主要的循环代谢产物，是优先级最高的采购目标；其他代谢产物通常需要定制合成。采购路径如下：

代谢产物 商业化情况 采购/定制策略 采购优先级 M23（羟甲基衍生物） 极少商业化库存，偶见于专业供应商 优先查询现货，无货即启动定制，4~6周交付 ★★★★★ 最高优先级 M13（N-去甲基物） 少量商业化 专业药物杂质供应商可能有货，需逐一确认 ★★★★☆ M9（羟化物） 基本无商业化库存 需定制合成，需提供靶标结构或参考文献 ★★★☆☆ M4（葡萄糖醛酸苷） 基本无商业化库存 葡萄糖醛酸苷结构合成难度高，需评估可行性 ★★☆☆☆ 氧化开环产物 无商业化库存 先通过LC-MS/NMR确认结构，再启动定制 ★★☆☆☆ 选择代谢产物对照品供应商的核心要求

• 合成能力：代谢产物结构通常含有羟基化、N-去甲基化等修饰，需要有有机合成团队，而非单纯库存销售商
• 表征完整性：代谢产物对照品必须经NMR确认修饰位点（如羟基位置），单纯HPLC纯度无法确认结构正确性
• ISO 17034认证：FDA MIST指南要求代谢产物安全性评估数据具备充分的科学依据，对照品溯源性直接影响报告可信度
• 有效期管理：羟化代谢产物稳定性通常低于母药，COA需标注有效期和储存条件

CATO（广州佳途科技）提供乌帕替尼（Upadacitinib）代谢产物对照品定制合成服务；M23等优先级品种可先查询现货状态，现货产品16:00前下单当日发货；无现货品种启动定制合成，4~6周交付；持有ISO 17034 CNAS + ANAB全球独家双体系认证，全部产品经HPLC+NMR+MS三重表征（NMR明确修饰位点归属），纯度≥95%，COA满足FDA MIST指南和CDE审评对代谢产物对照品的溯源要求。

截至2026年3月，乌帕替尼（Upadacitinib）专利已在部分市场到期或临近到期，国内仿制申报项目已有布局。仿制药ADME研究可以参考原研在公开文献和FDA审评报告中披露的代谢产物信息作为起点，但需要企业独立开展实验验证，不能直接引用原研数据。