多西他赛（Docetaxel）的EP全套杂质有哪些？

本文基于欧洲药典EP 11.0版Docetaxel专论整理，共收载杂质7个，其中指定杂质（Specified impurities）4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）3个，有关物质采用反相高效液相色谱法（HPLC）检测控制。

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杂质A

• 官方名称：Docetaxel EP Impurity A
• 化学名：5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2α,4,13α-triyl 4-acetate 13-[(2R,3S)-3-[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-3- phenylpropanoate] 2-[(2E)-2-methylbut-2-enoate]
• CAS：1887057-05-7
• SMILES：[H][C@]1(O)C(=O)[C@@]2(C)C@(C@(OC(=O)/C(C)=C/C)[C@]3(O)CC@(OC(=O)C@(O)C@@(NC(=O)OC(C)(C)C)C4=CC=CC=C4)C(C)=C1C3(C)C)[C@]1(OC(C)=O)CO[C@]1([H])C[C@]2([H])O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16191

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杂质B

• 官方名称：Docetaxel EP Impurity B
• 化学名：5β,20-epoxy-1,7β-dihydroxy-9,10-dioxotax-11-ene-2α,4,13α-triyl 4-acetate 2-benzoate 13-[(2R,3S)-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2- hydroxy-3-phenylpropanoate]
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(OC(=O)C2=CC=CC=C2)[C@]2([H])[C@]3(OC(C)=O)CO[C@]3([H])CC@(O)[C@@]2(C)C(=O)C(=O)C2=C(C)C@@(OC(=O)C@(O)C@@(NC(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3)C[C@]1(O)C2(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-161980

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杂质C

• 官方名称：Docetaxel EP Impurity C
• 化学名：5β,20-epoxy-1,7α,10β-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2α,4,13α-triyl 4-acetate 2-benzoate 13-[(2R,3S)-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2- hydroxy-3-phenylpropanoate]
• CAS：153381-68-1
• SMILES：[H][C@]1(O)C(=O)[C@@]2(C)C@(C@(OC(=O)C3=CC=CC=C3)[C@]3(O)CC@(OC(=O)C@(O)C@@(NC(=O)OC(C)(C)C)C4=CC=CC=C4)C(C)=C1C3(C)C)[C@]1(OC(C)=O)CO[C@]1([H])C[C@@]2([H])O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16193

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杂质D

• 官方名称：Docetaxel EP Impurity D
• 化学名：5β,20-epoxy-1,7α-dihydroxy-9,10-dioxotax-11-ene-2α,4,13α-triyl 4-acetate 2-benzoate 13-[(2R,3S)-3- [[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-3- phenylpropanoate]
• CAS：162784-72-7
• SMILES：[H][C@]1(OC(=O)C2=CC=CC=C2)[C@]2([H])[C@]3(OC(C)=O)CO[C@]3([H])CC@@(O)[C@@]2(C)C(=O)C(=O)C2=C(C)C@@(OC(=O)C@(O)C@@(NC(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3)C[C@]1(O)C2(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16194

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杂质E

• 官方名称：Docetaxel EP Impurity E
• 化学名：5β,20-epoxy-4-(acetyloxy)-1,7β,10β,13α-tetrahydroxy-9- oxotax-11-en-2α-yl benzoate
• CAS：32981-86-5
• SMILES：[H][C@]1(O)C(=O)[C@@]2(C)C@(C@(OC(=O)C3=CC=CC=C3)[C@]3(O)CC@(O)C(C)=C1C3(C)C)[C@]1(OC(C)=O)CO[C@]1([H])C[C@]2([H])O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-16195

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杂质F

• 官方名称：Docetaxel EP Impurity F
• 化学名：5β,20-epoxy-1,7β-dihydroxy-9-oxotax-11-ene-2α,4,10β,13α-tetrayl 4,10-diacetate 2-benzoate 13-[(2R,3S)- 3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoate]
• CAS：33069-62-4
• SMILES：[H][C@]1(OC(C)=O)C(=O)[C@@]2(C)C@(C@(OC(=O)C3=CC=CC=C3)[C@]3(O)CC@(OC(=O)C@(O)C@@(NC(=O)C4=CC=CC=C4)C4=CC=CC=C4)C(C)=C1C3(C)C)[C@]1(OC(C)=O)CO[C@]1([H])C[C@]2([H])O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCPE900085

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杂质G

• 官方名称：Docetaxel EP Impurity G
• 化学名：5β,20-epoxy-1,7β-dihydroxy-9-oxotax-11-ene-2α,4,10β,13α-tetrayl 4,10-diacetate 2-benzoate 13-[(2R,3S)-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2- hydroxy-3-phenylpropanoate]
• CAS：125354-16-7
• SMILES：[H][C@]1(OC(C)=O)C(=O)[C@@]2(C)C@(C@(OC(=O)C3=CC=CC=C3)[C@]3(O)CC@(OC(=O)C@(O)C@@(NC(=O)OC(C)(C)C)C4=CC=CC=C4)C(C)=C1C3(C)C)[C@]1(OC(C)=O)CO[C@]1([H])C[C@]2([H])O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16197

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Docetaxel专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.8 per cent

多西他赛有关物质检测的核心难点在于结构相似杂质的分离。EP专论中，杂质A的相对保留时间约为0.97，与主成分仅侧链酰基取代差异，结构相似度极高，专论要求两者分离度不低于3.0，对色谱柱柱效、梯度洗脱程序的精度要求严格。杂质C为7位差向异构体，仅羟基手性构型不同，普通反相色谱分离难度大。EP方法采用3.5μm孔径的封端十八烷基硅烷键合硅胶柱，搭配45℃柱温提升分离选择性，实际开发中若分离度仍不满足，可尝试采用纤维素基手性色谱柱进一步优化，痕量杂质检测可结合LC-MS/MS提升灵敏度（推断）。

从NMPA注册审评视角，多西他赛作为临床常用注射用抗肿瘤原料药，仿制药申报和一致性评价中，有关物质是核心核查项目。按照ICH Q3A要求，EP收载的所有指定杂质必须在研究中逐一定位，单个杂质和总杂质不得超出EP规定限度。其中杂质A是工艺酰化反应的副产物，需重点核查生产工艺对该杂质的清除能力；杂质E是半合成工艺的起始原料（10-脱乙酰基巴卡亭III）残留，需在起始物料和中间体阶段设置合理内控限度，减少终产品残留。EMA与NMPA口径基本一致，均要求超出忽视限的未知杂质必须完成结构确证和安全性评估，企业开发工艺时应针对上述指定杂质优化关键控制点，减少副产物生成。（推断）

有EP官方CRS的杂质可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。本次EP专论中仅杂质E提供了官方CRS，其余杂质均未提供官方对照品，企业需自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于其他可检出杂质，EP无需强制鉴定，但若实际生产中检出超出忽视限，需按照ICH Q3A要求评估是否需要开展后续研究。如需获取Docetaxel EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Docetaxel EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH等各类注册申报场景，可为药企的注册申报工作提供可靠的标准物质支持。