度洛西汀（Duloxetine）的EP全套杂质有哪些？

本次内容基于欧洲药典EP 11.0版度洛西汀盐酸盐专论整理，EP共收载度洛西汀相关杂质共7个，其中指定杂质（Specified impurities） 2个，**可检出非指定杂质（Other detectable impurities）**5个，所有杂质均采用高效液相色谱（HPLC）法进行分离控制。

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杂质A

• 官方名称：Duloxetine Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：(3R)-N-methyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-1-amine
• CAS：116539-60-7
• SMILES：[H]C@(OC1=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CS1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1086478

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杂质B

• 官方名称：Duloxetine Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：(1S)-3-(methylamino)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-ol
• CAS：116539-55-0
• SMILES：[H]C@(CCNC)C1=CC=CS1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13362

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杂质C

• 官方名称：Duloxetine Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：4-[(1RS)-3-(methylamino)-1-(thiophen-2-yl)propyl]naphthalen-1-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C1=CC=CS1)C1=CC=C(O)C2=CC=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Duloxetine Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：naphthalen-1-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C1=CC=CS1)C1=CC=C(O)C2=CC=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Duloxetine Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：2-[(1RS)-3-(methylamino)-1-(thiophen-2-yl)propyl]naphthalen-1-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C1=CC=CS1)C1=CC=C2C=CC=CC2=C1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Duloxetine Hydrochloride EP Impurity F
• 化学名：(3S)-N-methyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-3-(thiophen-3-yl)propan-1-amine
• CAS：2379325-42-3
• SMILES：[H]C@@(OC1=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CSC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-133640

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杂质G

• 官方名称：Duloxetine Hydrochloride EP Impurity G
• 化学名：1-fluoronaphthalene
• CAS：321-38-0
• SMILES：FC1=CC=CC2=CC=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13367

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Duloxetine专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.5 per cent)

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度洛西汀的杂质主要来源于合成工艺的关键步骤副反应，核心合成路径以手性氨基丙醇中间体为基础，经萘酚醚化缩合得到终产物，副反应主要集中在手性构建和醚化缩合两个环节：手性构建过程中因不对称转化不彻底，会生成对映异构体杂质A；醚化缩合步骤中，噻吩环的位点选择性不足会生成噻吩-3位取代的位置异构体杂质F；未反应完全的起始原料会残留杂质D（萘酚）和杂质G（1-氟萘），醚化过程中的重排副反应会生成羟基取代的杂质C、E。结合EP的指定杂质分类，杂质A和杂质F是工艺开发阶段的关键控制点，需在中间体步骤提前控制残留水平，降低终产品纯化压力。

从NMPA审评视角来看，度洛西汀作为手性药物，仿制药申报和一致性评价中手性杂质A是首要核查重点。NMPA遵循ICH Q3A要求，明确手性药物必须对对映异构体杂质进行单独控制，方法学验证需要充分证明手性色谱方法对杂质A的分离度、定量限符合要求。EMA与NMPA要求一致，EP专论直接采用纤维素衍生物硅胶手性色谱柱分离杂质A，限度定为0.5%，该限度也被国内审评广泛认可。对于指定杂质F，作为工艺相关的位置异构体，国内申报要求必须提供该杂质的来源分析和工艺清除验证，建议在工艺开发阶段优化醚化反应的区域选择性，从源头降低杂质生成量（推断）。

对于有EP官方CRS的杂质A，可通过EDQM直接获取对照品，是方法学验证的首选原料。其余杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，杂质的纯度标定和溯源性直接影响方法学验证结果，是国内注册申报中常见的发补点。对于EP列出的Other detectable杂质，无需强制完成结构鉴定，但如果实际生产中检出超过0.05%的该类杂质，需要按照ICH Q3A要求补充结构确证和安全性评估。如需获取Duloxetine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Duloxetine EP全套杂质对照品，所有对照品生产体系符合ISO 17034标准，获得CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA（分析证书）及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景，能够满足仿制药开发、一致性评价的全流程合规需求。